TRASPLANTE DE STEM CELL O CELULAS PROGENITORAS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES SEVERAS.

El médico que regularmente trata a pacientes con enfermedad autoinmune severa se enfrenta en ocasiones con e1 problema de que un paciente a pesar de recibir tratamiento convencional sigue activo o con progresión de la enfermedad. La mayoría de los tratamientos convencionales incluyen altas dosis de esteroides y algún régimen inmunosupresor añadido generalmente ciclofosfamida (1). La existencia de la gran diversidad de regímenes habla sólo a favor de sus limitaciones, y explica el hecho de que en 1995 todavía se estuviera discutiendo el papel de la plasmaféresis en el lupus eritematoso sistémico (LES) (2) el mejor manejo de lupus en el embarazo (3),y el tratamiento correcto del síndrome antifosfolípido (4). Es evidente que el tratamiento inmunosupresor intenso puede ayudar de forma positiva al control de la enfermedad (5) siendo a menudo el factor limitante la profunda inmunosupresión, causante en ocasiones de complicaciones.

De las especialidades de hematología y oncología nos llega una relativa nueva técnica que puede abrirnos nuevas expectativas en el tratamiento de estos casos rebeldes al tratamiento convencional, es el llamado trasplante autólogo de stem cell. Un término más correcto sería el de mielo e inmunosupresión intensa con soporte posterior de células precursoras hematopoyeticas autólogas, ya que las células precursoras por sí mismas no son el agente terapéutico primario y además las células reinfundidas son una combinación de verdaderas stem cell y de células progenitoras.

La célula stem cell hematopoyética es una célula capaz de renovarse por si misma, de diferenciarse en todos los tipos celulares (incluyendo linfocitos), y es capaz de reconstruir el sistema hematopoyético de forma completa después de una destrucción total por irradiación letal (ratón). Tales células constituyen menos del I % de las células de la médula ósea, y transportan en su superficie los marcadores CD34 y Thy-l, pero son negativas para los marcadores de superficie de lineaje (Lin). Los antígenos CD34 persisten en los progenitores precoces, por lo que en la medula ósea existe aproximadamente un 1 % de células stem cell, pero hay un 3 % de células CD4, Thy- l (células stem cell y progenitoras precoces).

La célula stem cell hematopoyética puede obtenerse de la médula ósea, de la sangre periférica o cordón umbilical. Su número aumentan en sangre periférica después de tratamiento quimioterápico intenso (con ciclofosfamida , seguido de tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos, tales como el factor estimulador de colonias de macrófagos y de granulocitos (FEC-GM), Este proceso de conducir 1as células stem cell y progenitoras desde la médula ósea a la sangre periférica se denomina " Priming". Una vez obtenidas de la sangre, estas células pueden ser congeladas y almacenadas. Después de la extracción el paciente es sometido a un tratamiento mielo e inmunosupresor intenso, como sí de una leucemia o tumor sólido se tratara. Este tratamiento (existen varias pautas de inmunosupresión) es conocido como " Tratamiento de Acondicionamiento". Una vez recibido este tratamiento, se procede a la reinfusión de las células stem cell almacenadas, con el objetivo de restituir el sistema hematopoyético e inmune. De forma simple, el proceso es similar a una trasfusión de sangre almacenada que es devuelta al donante después de una cirugía electiva.

Para asegurarse de que las células reinfundidas son células stem cell se procede al proceso de manipulación "ex vivo", que puede hacerse , bien seleccionando las células CD34, o eliminando las otras células, como los linfocitos o células tumorales ( Proceso de "Purging").

Por lo tanto en el Autotransplante de Médula Ósea podemos distinguir tres fases:

A) Obtención de las células stem cell para el trasplante.
B) Proceso de purificación de las células Stem Cell.
C) Régimen de acondicionamiento.
D) Reinfusión de las células stem cell.

Este proceso de autotrasplante o de mielo e inmunosupresión seguido de reinfusión de células stem cell tiene una mortalidad del 0-3% ( secundaria a infección, que puede ocurrir en el periodo de inmunosupresión severa y antes de que se restituya el sistema hematopoyético e inmune o bien relacionada a la toxicidad de órganos derivadas del tratamiento, como fallo cardiaco o neumonitis intersticial). Esta incidencia de mortalidad es mucho menor que la observada con el alotrasplante (15-35%). El aumento de mortalidad en el alotrasplante (trasplante de la médula ósea de un receptor de la misma especie que el donante y con HLA compatible) es debido fundamentalmente al riesgo existente de enfermedad injerto contra huésped, que por supuesto no ocurre en el autotrasplante.

El hecho de que pacientes con enfermedad autoinmune sometidos a alotrasplante de médula ósea por otra causa (pacientes con artritis reumatoide con aplasia secundaria al tratamiento con sales de oro o D-Penicilamina) presentaran remisión de la enfermedad de base, hizo pensar que el alotrasplante de médula ósea podía ser eficaz como estrategia terapéutica en este tipo de enfermedades. Hay ocho casos de artritis reumatoide y aplasia documentados: tres murieron por complicaciones secundarias al trasplante con remisión de la AR y el resto de los pacientes permanecían vivos con una media de seguimiento de dos a ocho años (6,7,8,9) estando la AR en remisión en todos los pacientes menos en uno.

Remisiones similares de AR (10) psoriasis (11) colitis ulcerosa (12) se han obtenido en pacientes a quienes se les realizó alotrasplante por presentar leucemia.

Estudios murinos adicionales han mostrado que el alotrasplante, y con menor eficacia el trasplante singenico y el autotrasplante, realizado después de irradiación corporal total, pueden controlar la enfermedad autoinmune, siendo curativos en algunos casos (13). Resultados similares se han obtenido en ratas con encefalomielitis alérgica experimental enfermedad parecida a la esclerosis múltiple (14) actualmente se está discutiendo el transplante de médula ósea como tratamiento en la esclerosis múltiple (15).

En humanos hay dos casos de pacientes con enfermedad autoinmune a quienes se les realizó un autotrasplante de médula ósea por presentar otra enfermedad asociada: un caso de miastenia gravis linfoma (16) un caso de LES linfoma (17) con buenos resultados. Recientemente se ha publicado los resultados de autotrasplante de médula ósea en un paciente con LES que no respondía al tratamiento convencional. A los seis meses del tratamiento el enfermo presentaba remisión de su enfermedad (18).

Estos datos sugieren que los elementos hematopoyéticos y linfoides son críticos para la actualidad de la enfermedad autoinmune y que la destrucción de estos tejidos seguido por el injerto de stem cell ayudaría a controlar la actividad de la enfermedad. Si las células efectoras relevantes no son reintroducidos con el injerto, cabe la posibilidad que los nuevos linfocitos procedentes de la stem cell reinfundida no sean autoreactivos.

Para considerar la cuestión del autotrasplante en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes en humanos, se ha formado un grupo entre el grupo Europeo de Transplante de Médula ósea y de sangre con la Liga Europea Reumatológica (EULAR).

Esencialmente el grupo Europeo ha comenzado un estudio piloto abierto. No utilizan la irradiación, realizan la selección CD34 o depleción de las CT. El tratamiento de acondicionamiento será el que desee el centro que trata al enfermo. Hay varios tratamientos de acondicionamiento pero no hay protocolo fijo para las enfermedades autoinmunes (tabla 2). Uno de los protocolos utilizados queda reflejado en la tabla 3.

Los pacientes deberán ser seleccionados por dos médicos expertos en enfermedades autoinmunes que consideren que el paciente es resistente al tratamiento convencional y que aún siendo su situación critica, el daño de los órganos es reversible.

Ejemplos incluyen pacientes jóvenes con lupus eritematoso sistémico severo o artritis reumatoide que requieren altas dosis de tratamiento inmunosupresor para controlar las manifestaciones de la enfermedad. En algunos casos la indicación del autotrasplante puede ser más claramente definido, debido a la existencia de factores de mal pronóstico desde el comienzo de la enfermedad o a lo largo de la evolución de la misma.

En la esclerosis sistémica progresiva donde la afectación cutánea proximal y de órganos internos en los estadíos precoces de la enfermedad son indicadores de mal pronóstico (19), además no existen otras alternativas terapéuticas eficaces (20), el autotrasplante de stem cell puede ser deseable de forma temprana en el curso de la misma.

Los pacientes seleccionados para el trasplante deben tener una adecuada función renal, hepática y pulmonar, ya que estos órganos son los que mayor toxicidad sufren en los regímenes preparativos del trasplante. La previa alteración de estos órganos se asocia a mayor mortalidad peritrasplante. Los criterios mínimos que indiquen una buena función de órganos (21) se muestra en la tabla 2. Es posible que con este tratamiento (actualmente hay publicado casos report pero no series de enfermos) no consigamos la curación de la enfermedad , pero sí disminuir la actividad o controlar la enfermedad durante un tiempo más o menos prolongado. Estos resultados, dada la baja mortalidad del procedimiento (0%-5 %), hacen del autotrasplante una buena alternativa de tratamiento. para enfermedades autoinmunes severas que no han respondido a otras estrategias terapéuticas previas.

FUENTES:
1 - Fauci AS, Hayes BF, Katz P et aI. wegeners granutomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 2I years. Ann Intern Med 1983; 98:76-85.
2 -Lewis EJ. Plasmapheresis for lupus nephritis (Correspondence). N Engl J Med 1992; 14: 1029-30.
3 -Lockshin MD. Treatment of lupus pregnancy: can we reach consensus? Clin Exp Rheum 1992; 10:429-31.
4 -khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GRV. The management of thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome. N Eng J Med 1995; 332: 993-7.
5 -Austin HA III, Kipell JH, Balow JE et al. Therapy of lupus nepritis: controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med 1986; 314:614-9.
6 -Baldwin JL, Storb R, Donnall TE, Mannik M. Bone marrow transplantation in patients with gold induced marrow aplasia. Arthritis Rheum 1977; 20:1043-8.
7 -Jacobs P, Vincent MD, Martell Rw. Prolonged remission of severe refractory rheumatoid arthritis following allogeneic bone marrow transplantation for drug induced aplastic anaemia. Bone Marrow Transplant 1986; 1:237-9.
8 -Lowenthal RM, Cohen MI, Atkinson K, Biggs JC. Apparent cure of rheumatoid arthritis by bone marrow transplantation. J Rheumatol 1993; 20:13 7-40.
9 -McKendry R~R, Huebsch L. Progression of rheumatoid arthritis following bone marrow transplantation. Arthritis Rheum 1994; 3 7 (suppl: ACR mitting): Abstract N°924.
10 - RoubenoffR, Jones RJ, Karp JE, Stevens MB. Remission of rheumatoid arthritis with a successful tratment of acute myelogenous leukaemia with cytosine arañinoside, daunorubicin and m-AMSA. Arthritis Rheum 1987; 30:1187-90.
11 - Eedy DJ, Burrows D, Bridges JM, Jones FG. Clearance of severe psoriasis after allogeneíc bone marrow transplantation. BMJ I990; 300:908
12 - Liu Yin JA, Jowitt SN. Resolution of immune-mediated diseases following allogeneic bone marrow transplantation for leukaemia. Bone Marrow Transplant I 992; 9:31 "3.
13 - Knaan - Shanzer S, Houben P, Kinwell-Bohre E, Van Bekkum DW. Remission induction of adjuvant arthritis in rats by total body irradiation and autologous bone marrow transplantation. Bone Marrow transplant 1991; 8:1090-4.
14 - Van-Gelder M, Kinwell-Bohre E, Van Bekkum DW. Treatment of experimental allergic encephalomielitis allergic encephalomyelitis in rats by total body irradiation and syngeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1993;11:233-41
15 - Burt RK, Burns W, Hess A. Bone marrow transplantation for multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant I 995;16:1-6.
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20 - Furst DE, Clements PJ, Hillis S et al. Immunosupession with chlorambucil, versus placebo, for scleroderma. Results of a threeyear, parallel, randommized, double-blind study. Arthritis Rheum 1989; 32:584-93.
21 - McSweeney PA et al. Autologous Stem Cell Transplantation for Autoinmune Diseases: Issues in Protocol Development. J Rheumatol 1997; 24:79-84

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